18 октября 1942 год отрядами немецкой, польской и украинской полиции под руководством сотрудников гестапо была завершена операция по полной ликвидации еврейского гетто в городе Брест. В течении трех дней 15−18 октября нацистами и коллаборантами было уничтожено практически все еврейское население Бреста и окрестностей.
В декабре 1941 года немцы, реализуя нацистскую программу уничтожения евреев, согнали всех брестских евреев в гетто, предварительно ограбив их и забрав лучшие вещи. В Брестское гетто также переселили и евреев из ближних деревень и местечек. Куратором гетто стал шеф полиции и жандармерии майор Роде. Внутри периметра из колючей проволоки длиной 5—6 километров оказались заперты до не менее 20 000 человек.
Для поддержания порядка в гетто и обеспечения выполнения немецких приказов евреям приказали организовать юденрат численностью 60 человек. Председателем юденрата назначили Гирша Розенберга, его заместителем — Нахмана Ландау. Для помощи юденрату нацисты обязали евреев создать также и отряд еврейской полиции численностью 16 человек, вооружённых палками.
Условия жизни в гетто были крайне тяжелыми — люди умирали от болезней и голода, так как немцы запретили местным крестьянам продавать евреям продукты. К тому же ещё до полной ликвидации гетто узников постоянно убивали в самом городе, а также вывозили и убивали в районе станции Берёза-Картузская, на Бронной горе, в лагере смерти Собибор, около местечка Речица, в районе форта № 8
Осенью 1942 года перед самой ликвидацией гетто, немцы вызвали руководство юденрата в гестапо, где от них под угрозой уничтожения гетто потребовали выплатить очередную «контрибуцию» золотом, серебром и другими ценностями. Узники смогли собрать только 80% от затребованного — больше у них ничего не было.
В начале октября 1942 года в Брест прибыла группа сотрудников гестапо для организации «окончательного решения еврейского вопроса». Они собрали в кинотеатре «Мир» руководство немецкой, польской и украинской полиции для инструктажа по действиям во время уничтожения гетто.
Утром 15 октября 1942 года гетто было окружено автомобилями с жандармами. Эти грузовики встали через каждые 10 метров, а через каждые три машины стояли танкетки. В городе начались облавы, а хутора вокруг города, находившиеся около леса, были подожжены. В оцеплении оказался весь Брест, вооружённые усиленные патрули стояли на каждой улице и на каждом выезде из города. Возле каждого из трёх ворот гетто были установлены пулемёты и находились усиленные наряды охраны.
В гетто часть жителей стала прятаться в заранее подготовленных убежищах, но почти никому не удалось скрыться — немцы и полицейские вламывались в дома с собаками, находили всех скрывающихся, вытаскивали их на улицу и расстреливали. Некоторые евреи не желали умирать от рук нацистов и коллаборантов, и сами до их прихода убивали своих детей и себя. Тех, кого не убили на месте собирали в колонны и под конвоем немцев и полиции уводили в сторону крепости. Там обречённых людей грузили в товарные вагоны и увозили на смерть к Бронной горе.
В период с 15 октября по 18 октября 1942 года Брестское гетто было полностью уничтожено. На улицах лежало множество тел убитых. Массовые расстрелы прошли на кладбище на стыке улиц Московской и Долгой (ныне Куйбышева), во дворе дома № 126 на улице Долгой (ныне между улицами Куйбышева и Карбышева), около 5000 евреев расстреляли возле больницы на улице Интернациональной. Также были убиты 90 еврейских детей в детском доме № 2 и 64 еврея в доме престарелых. В результате было уничтожено подавляющее большинство евреев Бреста. В живых из всех узников гетто осталось не более двух десятков человек.
В разгромленном гетто шла охота на немногих уцелевших евреев. Колодцы были перекрыты колючей проволокой, чтобы не дать возможности спасшимся добраться до воды. Сумевших сбежать ловили в ближайших деревнях и убивали. Только в Мотыкалах в течение октября — ноября 1942 года были пойманы и расстреляны на территории кладбища более 500 человек, сбежавших из Брестского гетто.
В акте Чрезвычайной Государственной Комиссии (ЧГК) «О злодеяниях немецко-фашистских захватчиков в Бресте» на основании показаний многочисленных свидетелей зафиксировано: «евреи шли на смерть с чувством высокого достоинства и величайшего презрения к своим палачам. Даже маленькие дети не плакали и вели себя спокойно»