13 августа 1521 года после осады и нескольких штурмов, объединенная армия конкистадоров Эрнана Кортеса и союзных индейских племен захватила столицу империи ацтеков — город Теночтитлан.
Осаде Теночтитлана предшествовала эпидемия оспы, которую завёз в Мексику один из чернокожих рабов, умерший в Семпоале. В результате эпидемии скончался император ацтеков Куитлауак, правивший всего 80 дней, и новым тлатоани был избран Куаутемок.
Кортес решил организовать штурм Мехико-Теночтитлана с воды и начал постройку флота в Тласкале. Стройкой руководил корабельный плотник Мартин Лопес, заложивший 13 десантных бригантин, имеющих вёсла и маленькое орудие на носу. Их построили из материалов, присланных из Веракруса (включая гвозди и канаты), а затем разобрали и перенесли в долину Мехико на плечах индейских рабов; эта работа заняла весь март и апрель 1521 года.
Враги ацтеков — тласкаланцы прислали испанцам в помощь 10 000-ю армию, которой командовал их вождь Чичимекатекутли, кроме того, присланные ими тысячи рабов были использованы для переноски разобранных кораблей, провианта и фуража.
У Кортеса оказался еще один союзник, который обеспечил ему тыловую базу непосредственно в долине Мехико. Это был еще один враг ацтеков — город-государство Тескоко, где были возведены сухой док и гавань для испанских бригантин. Пока шло строительство, войска Кортеса заняли почти всю восточную часть долины Мехико, однако за города Аскапоцалько и Тлакопан шли исключительно ожесточённые бои.
В основанный Кортесом на побережье Веракрус тогда впервые пришёл корабль непосредственно из Испании, на котором прибыл королевский казначей Хулиан де Алдерете, а также монах-францисканец Педро Мелгарехо, который привёз индульгенции для конкистадоров, с ними были ещё 200 солдат и 80 коней.
28 апреля 1521 года Кортес провёл генеральный смотр армии, которая насчитывала чуть более 700 испанских солдат при 85 лошадях, 110 арбалетах и аркебузах, 3 тяжёлых пушках и 15 лёгких полевых орудиях. Индейцы, однако, составляли подавляющее большинство войск Кортеса, причём только приозёрные города-государства предоставили около 150 000 человек и 6000 пирог для их доставки.
Одновременно Кортес раскрыл два заговора в испанском и индейском лагере. Антонио де Вильяфанья — друг кубинского губернатора Веласкеса — после суда был повешен в Тескоко, будучи обвинён в попытке захвата власти. В связях с Куаутемоком был обвинён тласкаланский вождь Шикотенкатль-младший, которого также повесили. Кортес после этого не появлялся на людях без телохранителей. В середине апреля прошли неудачные переговоры с правителем ацтеков о сдаче города.
Штурм города начался 30 мая 1521 года, причём Кортес разместил свои войска в трёх точках, где дамбы соединялись с материком; кроме того, в этот день был перекрыт акведук, доставляющий в Мехико воду. За месяц боёв войскам Кортеса трижды удавалось ворваться в Теночтитлан и дойти до центральной площади, однажды даже удалось подняться на вершину главного храма и сбросить оттуда статуи идолов, но закрепиться так и не удавалось. Тяжёлое поражение испанцы потерпели 30 июня при штурме ацтекского Тлателолько: было убито 60 конкистадоров, а главнокомандующий был тяжело ранен. .
Потерпев неудачу, Кортес решил взять столицу ацтеков измором — в конце июля город был отрезан от дамб, а бригантины Лопеса уничтожили всю флотилию индейских каноэ.
13 августа 1521 года испанцы ворвались в город и, подавив сопротивление ослабевших защитников, захватили его. По разным данным погибло и умерло от голода или болезней от 24 до 70 тысяч ацтеков. Точное число потерь испанцев тоже не установлено. По меньшей мере 100 человек попали в плен и были принесены в жертву языческим богам, примерно столько же погибло. Потери союзников приближались к 10 тысячам.
Осада продлилась 75 дней. Вождь ацтеков Куаутемок во время бегства попал в руки испанцев и, закованный в цепи, предстал перед Кортесом. Испанцы пытались выпытать у него, где спрятаны великие сокровища, ради которых, собственно, и затевалась эта грандиозная операция. Однако, Куаутемок даже под пытками не сказал, где они находятся. Вероятно, часть своих богатств индейцы затопили в озере или спрятали в каком-то другом месте. До 1524 года испанские конкистадоры основали в Мексике несколько городов. Кортес лично руководил восстановлением Теночтитлана. На его месте вскоре вырос новый колониальный город Мехико.