2 декабря 1409 года в Лейпциге был учрежден университет, ставший одним из первых в Центральной Европе. В этот день в монастыре Святого Фомы состоялось собрание, на котором первый ректор нового университета теолог фон Мюнстерберг зачитал его устав.
В мае 1409 года в результате волнений в Праге, вызванных гуситским движением, в Карловом университете произошли столкновения между чехами и немцами. В результате, примерно тысяча немецких преподавателей и студентов перебрались в Лейпциг и возобновили там работу факультета свободных искусств.
Город, являвшийся тогда торговым центром Мейсенского маркграфства, сразу предоставил факультету здание на улице Петерсштрассе. А его правители Фридрих I Воинственный и Вильгельм II Богатый выделили на содержание университета 500 гульденов в год и средства на два учебных здания.
2 декабря 1409 года в трапезной монастыря Святого Фомы теолог Иоганнес Отто фон Мюнстерберг, избранный ректором университета, зачитал его устав. В 1415 году был учреждён медицинский, а в 1446 году — юридический факультеты. В 1543 году была основана университетская библиотека Альбертина.
В университете имелось 4 землячества: саксонское, мейссенское, франкское (позднее баварское) и польское. Университет имел собственные доходы с земель, дарованных курфюрстами.
В последующие века количество студентов и профессоров Лейпцигского университета, — а заодно и число жителей города — стремительно росло. В XVIII веке здесь развернулась деятельность реформатора немецкой литературы Готхольда Эфраима Лессинга.
В XIX веке университет стал настоящим центром немецкой духовной мысли и своеобразной визитной карточкой города. Университет разрастался, появлялись новые корпуса, факультеты, семинары и институты.
В стенах университета преподавали: историк Древнего Рима Теодор Моммзен, нобелевские лауреаты — физики Генрих Герц и Вернер Гейзенберг, химик Вильгельм Оствальд. Лейпцигскими студентами были также в разные эпохи Лейбниц, Гёте, Ницше, Радищев, Шуман, Вагнер и Карл Либкнехт.
В конце XIX века кроме земель университет владел участками в городе, числом до 50 и общей стоимостью 18,5 млн марок. Библиотека университета в XIX веке состояла из 438 000 томов и 4000 рукописей.
В период существования ГДР Лейпцигский университет носил имя Карла Маркса. В 1970-е годы здесь успешно изучала физику студентка Ангела Меркель, которая с ноября 2005 года заняла пост канцлера Германии.